The generalized Pareto process; with a view towards application and simulation

In extreme value statistics, the peaks-over-threshold method is widely used. The method is based on the generalized Pareto distribution characterizing probabilities of exceedances over high thresholds in $\mathbb {R}^d$. We present a generalization of this concept in the space of continuous functions. We call this the generalized Pareto process. Differently from earlier papers, our definition is not based on a distribution function but on functional properties, and does not need a reference to a related max-stable process. As an application, we use the theory to simulate wind fields connected to disastrous storms on the basis of observed extreme but not disastrous storms. We also establish the peaks-over-threshold approach in function space.Comment: Published in at http://dx.doi.org/10.3150/13-BEJ538 the Bernoulli (http://isi.cbs.nl/bernoulli/) by the International Statistical Institute/Bernoulli Society (http://isi.cbs.nl/BS/bshome.htm

Production and characterization of different types of malaria pigment (hemozoin) and their potential use for screening for hemozoin inhibiting drugs

Tese de mestrado. Biologia (Microbiologia Aplicada). Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2012Malarial pigment, hemozoin, appears to modulate the immune system, however it remains controversial if it has stimulatory or inhibitory effects. Biological properties may depend on the type of hemozoin, namely its origin and production method, morphology or size. Natural hemozoin can be obtained from P. falciparum cultures and identical β-hematin can be synthesized from heme. Characterization becomes crucial to confirm size, shape and possible contaminations. Hemozoin production is also a unique antimalarial drug target. There are several heme inhibition assays to screen for drugs with the potential to inhibit hemozoin growth. Yet, these assays are often complex, use highly concentrated, toxic reagents, and not all confirm the end product’s nature. This work aimed to produce and characterize natural hemozoin and synthetic hemozoin, as well as hemozoin-like crystals. Hemozoin-like crystals growth was also investigated to determine if drugs inhibit crystallization, and adapted in an assay format to explore their potential to screen for hemozoin-inhibiting drugs. Hemozoin obtained from different origins was characterized by several methods, including scanning electron microscopy, X-ray diffraction and infrared spectroscopy. Hemozoin-like crystals were grown in broth medium with different drugs to investigate their ability to inhibit crystallization. Despite an overall similarity in morphology and size, differences were detected and characterized between different types of hemozoin, which may be biologically relevant. Although very similar, X-ray diffraction and infrared spectroscopy showed that hemozoin-like crystals were not true hemozoin. However, inhibition results were consistent with previous heme inhibition studies, with chloroquine and amodiaquine presenting the highest potency, followed by other quinolines such as quinine and mefloquine. In conclusion, hemozoin used in immunology should be thoroughly characterized by several complementary methods. Hemozoin-like crystals growth could be successfully used as a novel assay to screen compounds for their hemozoin inhibiting activity, and may be a helpful tool for antimalarial drug screening.A malária, uma das mais importantes doenças infecciosas da actualidade, permanece um problema de saúde pública a nível global, atingindo regiões tropicais e subtropicais em todo o mundo. Esta doença causa grande morbilidade e mortalidade e contribui para o atraso no desenvolvimento social e económico dos países afectados. A doença é causada por parasitas do género Plasmodium, transmitidos por fêmeas de algumas espécies de mosquito Anopheles. Após a fase sexual no mosquito e a fase hepática do ciclo de vida do parasita no Homem, é durante a fase sanguínea que se manifestam os sintomas da doença febril. Factores do hospedeiro e do parasita poderão contribuir para o desenvolvimento de malária severa, levando eventualmente à morte do doente, sendo que a espécie Plasmodium falciparum é responsável pelo maior número de mortes associadas a malária. Apesar dos esforços travados por organizações internacionais no sentido de combater este flagelo, os programas de controlo e erradicação da malária enfrentam vários obstáculos, como a resistência aos insecticidas usados para impregnar redes mosquiteiras, a inexistência de uma vacina eficaz e, principalmente, a grande disseminação de estirpes de parasitas resistentes aos fármacos anti-maláricos actualmente disponíveis. Ainda que sejam pontuais os relatos de resistência ao quinino, utilizado desde o século XVII, este provoca graves efeitos secundários. Independentemente do sucesso de fármacos sintetizados durante o século passado, compostos como a cloroquina, a mefloquina e os antifolatos são hoje inúteis em muitas regiões do mundo. Não obstante a notável eficácia das artemisininas, estes fármacos podem escassear e tornam-se bastante dispendiosos, devendo ser administrados apenas em combinação com outros, de forma a evitar a propagação de resistência. Assim, é urgente descobrir novos fármacos eficazes no combate à malária. O pigmento malárico, também designado hemozoína, é o produto da desintoxicação de moléculas de heme livre, formado por biocristalização no parasita durante a fase intraeritrocítica, após digestão do conteúdo celular do eritrócito infectado. Pensa-se que fármacos anti-maláricos pertencentes à classe das quinolinas interajam com as moléculas de heme, inibindo este processo de biocristalização e resultando na acumulação de heme livre tóxico responsável pela morte do parasita. Alguns autores defendem que as artemisininas actuam de forma semelhante, apesar de este ser assunto de debate. Esta via de desintoxicação de heme pelo parasita é bastante interessante no desenvolvimento de novos fármacos, já que é exclusivo do parasita e parece ser imutável, devido ao facto de não depender de enzimas codificadas pelo parasita passíveis de sofrer alterações por mutações que estivessem na origem de resistência. Existem várias abordagens para investigação e descoberta de fármacos cujo alvo é a formação da hemozoína. Os ensaios in vitro de inibição da cristalização de heme tentam mimetizar a formação de hemozoína recorrendo à síntese de β-hematina, hemozoína sintética considerada idêntica à hemozoína natural, e permitem identificar compostos com potencial para inibir o crescimento do cristal. Todavia, ensaios diferentes variam grandemente em termos dos resultados que produzem e dos próprios métodos e condições utilizados para a sua realização, e nem sempre são suficientemente reprodutíveis nem de simples execução. O presente estudo teve como objectivo produzir e caracterizar hemozoína de diferentes origens, investigar a capacidade de vários fármacos para inibir o crescimento de cristais semelhantes a hemozoína, e o potencial destes cristais para identificar compostos antimaláricos inibidores da formação de hemozoína. A hemozoína sintética foi obtida por catálise acídica, ao passo que a hemozoína nativa foi obtida quer por purificação, quer por simples extracção a partir de culturas de eritrócitos humanos infectados com P. falciparum. Os cristais semelhantes a hemozoína foram cultivados num meio bem definido suplementado com extracto de sangue. Os cristais produzidos foram caracterizados recorrendo a microscopia óptica, de polarização e microscopia electrónica de varrimento, bem como a difracção raio-X e espectroscopia de infravermelho, e investigados em relação à presença de contaminação por heme, Mycoplasma, DNA ou proteína. Os cristais semelhantes a hemozoína foram ainda cultivados em microplaca na presença ou ausência de vários antibióticos e fármacos antimaláricos. Numa primeira abordagem para a caracterização da hemozoína produzida, que visualmente se apresenta preta em suspensão ou pó seco, a microscopia óptica e de polarização permitiram observar algumas diferenças morfológicas, de cor e depolarização entre os cristais obtidos por diferentes métodos. A microscopia electrónica de varrimento revelou-se talvez o método mais adequado para avaliar a morfologia e homogeneidade, evidenciando a forma de paralelepípedo dos cristais de origem nativa e a forma acicular dos cristais de origem sintética e dos cristais semelhantes a hemozoína. Todavia, apenas recorrendo à difracção raio-X e à espectroscopia de infravermelho foi possível distinguir inequivocamente os cristais semelhantes a hemozoína dos cristais de verdadeira hemozoína. Quando purificada, a hemozoína de origens natural e sintética apresenta ausência dos contaminantes investigados, ao passo que a hemozoína nativa extraída, não purificada, se encontra associada a proteínas e ácidos nucleicos. Ainda assim, e apesar de alguns estudos sugerirem um papel de estimulação do sistema imunitário para a hemozoína, a presença de proteínas e DNA pode ser interessante, caso se considere que a hemozoína poderá ser libertada dentro do vacúolo digestivo intacto ou associada a reminiscências desta ou de outras estruturas do parasita. A contaminação com uma quantidade apreciável de heme em cristais semelhantes a hemozoína contribuiu para estabelecer a diferença relativamente à verdadeira hemozoína. A quantificação realizada com o QuantiChrom™ Heme Assay Kit permitiu tirar partido da optimização para amostras de origem biológica e evita o uso de reagentes tóxicos. A obtenção de hemozoína de origem natural foi morosa e dispendiosa, ao passo que a produção de hemozoína sintética e cristais semelhantes a hemozoína foi mais simples e económica. O IFDO (do inglês Ileal Fluid Dependent Organism) foi descrito por Burdon em 1989 após ter sido isolado do fluido de ileostomia de indivíduos com a doença de Crohn. Além de organismo auto-replicativo, pensou-se poder ser uma espécie de cristal formado por constituintes do meio. Semelhante a priões no respeitante à resistência a desinfecção e esterilização, a empresa Steris interessou-se pelo seu potencial como modelo para investigar este tipo de processos, e confirmada a sua natureza hémica, além da birrefringência e cor castanha, pensou-se que poderia ser hemozoína. Apesar da semelhança, uma caracterização mais completa em colaboração com a Steris revelou a diferença dos cristais, e estes foram então designados cristais semelhantes a hemozoína. A avaliação de compostos anti-maláricos e antibióticos como possíveis inibidores do crescimento dos cristais semelhantes a hemozoína permitiu criar um ensaio in vitro para identificar compostos cujo alvo seja a formação de hemozoína. Observando a microplaca após a incubação do cristal na presença de diferentes concentrações de fármaco, foi possível observar visualmente a presença ou ausência de um precipitado escuro no fundo do poço que indicam respectivamente o crescimento ou a inibição da formação dos cristais semelhantes a hemozoína. O presente trabalho reforça a importância da caracterização da hemozoína obtida a partir de diferentes origens. Deve recorrer-se a vários métodos complementares para avaliação da morfologia, tamanho e identidade dos cristais, e testar a presença de moléculas contaminantes que possam apresentar propriedades químicas e biológicas em estudos imunológicos. Contribuir-se-á desta forma para esclarecer resultados ambíguos na investigação do papel da hemozoína na modulação do sistema imunitário do hospedeiro, bem como na avaliação da actividade de antimaláricos por inibição da formação do cristal. Os resultados obtidos sugerem ainda que o ensaio de inibição do crescimento dos cristais semelhantes a hemozoína pode ser usado a par dos ensaios existentes para testar compostos em relação à sua actividade de inibição da formação de hemozoína. O ensaio de inibição do crescimento dos cristais semelhantes a hemozoína é simples de realizar e requer infraestruturas laboratoriais básicas e reagentes relativamente económicos, podendo contribuir assim para a descoberta de novos antimaláricos e para os esforços no controlo da malária

Futuros designers como agentes de mudança : exploração do ensino do design focado em inovação social e sustentabilidade

ABSTRACT : This paper, part of a Ph.D. in Design research, focused on discussing the role of Design Education on training future designers to be actors of change. It describes the methodology of a workshop for design students during the Design Week of Mérida, at Universidad de Extremadura – Spain. The workshop discussed the point of view of students in problem-solving, and what they believe to be the skills, methods, and partnerships for design to achieve such a change in its approach and how Design Education plays a part in preparing the future genera_on of designers to tackle social innovation and sustainability problems. The results showed how these particular group of future designers see as crucial in the given context and the possibilities for improvement on a system that struggles to be resilient and respond at a faster pace.O presente trabalho é parte do projeto de investigação para o programa de Doutoramento em Design e foca em discutir o papel do Ensino do Design na educação de futuros designers como agentes de mudança. O artigo descreve a metodologia aplicada a um workshop facilitado para alunos de design durante a Semana de Design de Mérida, na Universidad de Extremadura, em Espanha. A atividade discutiu os pontos de vista dos estudantes no tocante à resolução de problemas complexos e suas crenças sobre as habilidades, métodos e parcerias necessárias ao Design para que alcance as mudanças necessárias, para além de discutir o papel do Ensino do Design na preparação da futura geração de profissionais focados na resolução de problemas de sustentabilidade e inovação social. O resultado demonstra o que este particular grupo de futuros designers entendem como sendo crucial neste contexto e as possibilidades para melhorias em um sistema que sofre para se tornar resiliente e responder às questões sociais de maneira mais ágil.info:eu-repo/semantics/publishedVersio

Travel Agencies: From online channel conflict to multi-channel harmony

The adoption of Internet as a distribution channel and a privileged e-commerce tool has pressed Travel Agencies (TAs) to a latent channel conflict. Our main interest is to understand how the traditional independent travel agencies in Portugal deal with the online channel. We suggest that TAs have to develop an innovative business model based on the online and offline complementary channels, in order to achieve a multi-channel harmony

The dynamics of job creation and destruction for University graduates: why a rising unemployment rate can be misleading

This study uses a longitudinal matched employer-employee data set on the Portuguese economy to analyze systematic information on job creation and job destruction for university graduates, comparing it to other groups of workers. We find that the unemployment rate can provide an incomplete and misleading idea of the dynamics in labor demand and of the employment prospects for university graduates. The pessimistic view that seems to be popular nowadays, stating that the expansion of higher education may have gone too far and that investment in higher education has become a too risky business, possibly not worthwhile, as employers are no longer keen on recruiting newly graduate workers, does not find support in the empirical evidence for the Portuguese economy.unemployment, gross job flows

Rumo aos desafios da economia circular : ferramentas de apoio a uma nova estratégia na prática de design

ABSTRACT : The circular economy is a new strategic concept to meet society's needs in a more efficient and sustainable manner based in decoupling the economic growth and welfare from the increase in the consumption of natural resources. It implies the transition from the traditional linear model to a more innovative and circular approach in the development of the economy by designing new products, new services, and new systems, supported, in most cases, by the re-thinking and creation of new business models. Designers and product developers have an important and crucial role to achieve a successful and wide implementation of the concept which has to be accepted and applied in practice by businesses along the whole value chain and meet the current and future needs of consumers and the society. Currently, several methods, principles, practices, tools, training initiatives, and many resources are being developed globally as a result of the wide exploitation of the concept, but there is still a large gap between what is available to companies and designers, and what is applied in practice on product and service development. This paper reflects part of the PhD research project under development by the authors which is based on the promotion of the design practice within Circular Economy. It explores the results of the review of circularity tools available that can be used by design professionals to systematize and guide their development process. The analysis will support the development of a toolkit and guidelines oriented for the practical implementation of the circular economy in the development of innovative and efficient products and services. (Camocho, Ferreira, & Vicente, 2018).A economia circular é um novo conceito estratégico que visa responder às necessidades da sociedade de uma forma mais eficiente e sustentável que se baseia na dissociação entre crescimento económico e bem-estar do aumento do consumo de recursos naturais. Esta transição, do modelo linear tradicional para uma abordagem mais inovadora e circular no desenvolvimento da economia implica o desenvolvimento de novos produtos, novos serviços e novos sistemas, apoiados, na maioria dos casos, no repensar e na criação de novos modelos de negócio. Os designers e os responsáveis pelo desenvolvimento de produtos têm um papel importante e crucial para alcançar uma implementação ampla e bem-sucedida do conceito. Este deve ser aceite e aplicado na prática pelas empresas ao longo de toda a cadeia de valor atendendo às necessidades atuais e futuras dos consumidores e da sociedade. Atualmente, vários métodos, princípios, práticas, ferramentas, iniciativas de formação e outros recursos têm sido desenvolvidos globalmente como resultado da ampla exploração do conceito, no entanto, ainda existe uma grande lacuna entre o que está disponível para empresas e designers e o que é aplicado na prática no desenvolvimento de produtos e serviços. Este artigo reflete parte do projeto de investigação de doutoramento em desenvolvimento pelos autores, o qual se baseia na promoção da prática de design no âmbito da Economia Circular. Explora os resultados da revisão de ferramentas de circularidade disponíveis que podem ser aplicadas pelos profissionais de design na sistematização e orientação do processo de desenvolvimento. Esta análise irá apoiar o desenvolvimento de um conjunto de ferramentas e orientações para a implementação prática da economia circular no desenvolvimento de produtos e serviços mais inovadores e mais eficientes. (Camocho, Ferreira & Vicente, 2018).info:eu-repo/semantics/publishedVersio